Da Agência Fapesp de notícias
Estudos conduzidos na Universidade de São Paulo (USP) têm mostrado que, ao contrário do que se pensava, o papel do sistema nervoso simpático no tecido muscular vai muito além de controlar o fluxo sanguíneo por meio da contração ou relaxamento dos vasos.
Com o apoio da FAPESP e a colaboração de pesquisadores das Universidades de Mannheim e Heidelberg, na Alemanha, o grupo coordenado pela professora Isis do Carmo Kettelhut, do Departamento de Bioquímica e Imunologia, e pelo professor Luiz Carlos Carvalho Navegantes, do Departamento de Fisiologia, na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), demonstrou a importância da inervação simpática para o crescimento e a manutenção da massa muscular e também para o controle dos movimentos.
Os resultados mais recentes da investigação foram publicados na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). “Além de contribuir para uma melhor compreensão da fisiologia da musculatura esquelética, esses achados têm implicações no tratamento de doenças neuromusculares, como, por exemplo, as síndromes miastênicas”, disse à Agência FAPESP Luiz Carlos Carvalho Navegantes, coautor do artigo.
A linha de pesquisa voltada a entender como o sistema nervoso regula a expressão de proteínas no tecido músculo esquelético teve início há 23 anos, quando Navegantes se uniu à Kettelhut e ao professor Renato Migliorini no Laboratório do Controle do Metabolismo da FMRP-USP.
Em uma série de estudos publicados entre 2000 e 2014, o grupo revelou o papel anabólico que essa inervação autonômica – que também controla funções como frequência cardíaca, dilatação dos brônquios e motilidade intestinal – exerce sobre o metabolismo de proteínas nos músculos.
Em experimentos com camundongos, o grupo da USP observou que a remoção cirúrgica ou química da inervação simpática no tecido muscular interferia no metabolismo do tecido, induzindo intensa degradação de proteínas e, consequentemente, atrofia muscular.
Os resultados, inéditos na literatura, despertaram interesse do grupo coordenado por Rüdiger Rudolf, na Alemanha. Por meio de um acordo de cooperação firmado entre a FAPESP e a Sociedade Alemã de Amparo à Pesquisa (DFG), teve início em 2012 um projeto colaborativo.
“Graças à parceria com o grupo alemão, foi possível confirmar a nossa hipótese de que a inervação simpática estava presente e funcionalmente ativa na placa motora – região do tecido que gera a contração muscular. Também demonstramos que esses nervos auxiliam a inervação motora a manter a estrutura da placa e controlar as contrações”, contou Navegantes.
“Os colegas brasileiros contribuíram com sua grande experiência em metabolismo de proteínas e em modelos experimentais de ativação e bloqueio das funções simpáticas, bem como na análise bioquímica da atividade simpática muscular. Nós contribuímos com o know-how em produção de imagens in vivo usando biossensores e outras técnicas, bem como com nossa experiência em fisiopatologia da junção neuromuscular. Tem sido um ajuste perfeito e uma interação extremamente agradável”, disse Rudolf à Agência FAPESP.
Mecanismo de ação desvendado
Inicialmente, foram usadas técnicas de imuno-histoquímica – que consistem em usar anticorpos contra proteínas específicas para localizar essas moléculas e visualizá-las em microscópio – para confirmar a presença da inervação simpática na placa motora.
Em seguida, o grupo adotou uma metodologia conhecida como transferência de energia por ressonância de Förster (FRET), que permite ver no microscópio, com o animal vivo, a presença e a dinâmica dos neurotransmissores e receptores envolvidos na transmissão do sinal dos nervos simpáticos para o músculo.
“Observamos na placa motora a presença de receptores do tipo ?2-adrenérgico, que são ativados pela noradrenalina [neurotransmissor liberado pela inervação simpática]. Anteriormente, acreditava-se que esses receptores estavam presentes apenas nos vasos que irrigam os músculos e nas membranas das fibras musculares”, disse Navegantes.
As imagens feitas com auxílio de biossensores fluorescentes mostraram que, quando a noradrenalina liberada pelo nervo simpático se acopla ao receptor ?2-adrenérgico, um segundo mensageiro conhecido como adenosina monofosfato cíclico (AMPc) é liberado na placa motora. “A presença de AMPc comprova que a inervação simpática, além de estar presente na placa, também está ativa”, explicou Navegantes.
Com base em dados da literatura científica, os pesquisadores defendem a teoria de que o aumento na concentração de AMPc contribua para aumentar a estabilidade dos chamados receptores colinérgicos – aqueles que reconhecem o neurotransmissor acetilcolina, liberado pela inervação motora. Dessa forma, a inervação simpática estaria auxiliando indiretamente a inervação motora no controle da contração muscular.
“Existem relatos na literatura de que os receptores colinérgicos se tornam mais estáveis quando são administrados in vitro fármacos que aumentam a concentração de AMPc na placa motora. Mas não se sabia como a regulação acontecia, ou seja, quem induzia o aumento deste segundo mensageiro na placa motora. Nós estamos sugerindo que esse sinal extracelular é a noradrenalina liberada pela inervação simpática”, disse Navegantes.
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